治愈瘧疾:奎寧是如何被發現的?
2020-03-06 14:11:36

昂貴的樹皮

對于第一世界來說,瘧疾如今只是在度假期間才需要考慮的問題。而在其他地區,每年都有將近7億人患病,數百萬人(多數是非洲兒童)死亡。瘧疾沒有疫苗,但藥物可以有效抵御和治療這種疾病。最早的藥物是南美的金雞納樹皮,其中含有一種叫作奎寧的化合物,能夠殺傷瘧原蟲。

在英國,瘧疾曾經被稱為ague,來源于發熱一詞。它的發病原因并不明確,不過許多人將它與沼澤地及污濁的空氣聯系起來。直到霍勒斯·沃波爾(Horace Walpole)在1740年夏天離開羅馬,急切地想從病魔處逃脫時,英國人才開始使用它今天的學名。沃波爾給家鄉的一個朋友寫信說道,這兒:“有種名叫瘧疾的可怕東西,每年夏天都會來羅馬殺人,而我從耶穌下葬以來還從未擔心過死亡呢?!?/p>

正如沃波爾所見,羅馬周邊有許多沼澤和濕地,這被認為是引起疾病的源頭。宗教并不能帶來保護,至少從教會中的地位排序來看是如此:教皇和主教也對瘧疾戰戰兢兢,和他們謙卑的弟兄一樣容易死去。

在沃波爾寫信之前150年左右,即17世紀初,西班牙人開始將一種南美樹木的樹皮帶回歐洲。秘魯的耶穌會神父發現當地人都在使用它,主要是用來治療傷口。這奎那樹能產生一種香脂,除了能治療傷口,對發燒似乎也有效。它對治療瘧疾沒有特別價值,但照樣流行了起來。然而這種“秘魯香脂樹皮”十分昂貴,為了滿足需求,商人們開始帶回另一種樹皮作為替代。剛開始,人們只是偶然用到它,并無太大興趣。當時盛行敵視創新的氛圍:1624年,教皇烏爾班八世(Urban VIII)頒布詔書,將所有吸食新近傳入的煙草者逐出教會;1633年,他又命令伽利略公開放棄他關于宇宙的觀點。

其他人對新觀念的態度則要更開放些。1643年,一位比利時醫生提及這種替代品——后來被稱為árbol de calenturas,即發燒樹——在歐洲被用于治療瘧疾發熱。它也被稱為奎寧,得名于它在引入時所取代的奎那樹。西班牙紅衣主教胡安·德·盧戈(Juan de Lugo)帶動了羅馬人對它的興趣,他持有大量樹皮,將它們高價賣給富人,卻免費送給窮人。這種樹皮磨成的粉末是歐洲第一種能真正治愈病人的藥物。鴉片能夠鎮痛,但無法增加存活概率。有史以來,第一次能有藥物比鴉片做得更好。它近乎奇跡,但人們對當時已有的所謂靈丹妙藥深信不疑,大多數人都沒有注意到它。

耶穌會粉末

當烏爾班八世在1644年去世時,因為害怕羅馬的瘧疾,許多紅衣主教拒絕穿過城市四周熱癥流行的平原,來參加挑選繼任者的秘密會議。在英諾森十世(Innocent X)當選那年,德·盧戈主教問新教皇的醫生,他對這種樹皮粉怎么看。盡管教皇御醫并未看出這種粉末的特別之處,但還是給予了盛情贊揚。此后幾年,胡安·德·盧戈的聲譽與影響力與日俱增,他開始在自己的教堂和羅馬學院(Collegio Romano)——耶穌會的最高學府——進一步推廣這種樹皮。有這樣強有力的支持者,人們對其更加趨之若鶩。耶穌會會士在1646年、1649年、1650年的羅馬大集會期間,對pulvis cardinalis(主教藥粉)或pulvis Jesuiticus(耶穌會士藥粉)的需求大增。德·盧戈受到英諾森十世的支持,向耶穌會士宣傳它的功效,而被深深折服的弟兄們在交口稱贊中返回了各自的教區。

到1651年,這種藥粉已經被載入官方出版的藥典之中,也就是進入了獲得認可并準許使用的藥物清單?!读_馬藥典》(Schedula Romana)中收錄了數百種毫無用處或者有害的藥物,現在終于有一種能夠治愈疾病。次年,即1652年,奧地利的利奧波德大公(Archduke Leopold)因瘧疾而發燒病倒。按照《羅馬藥典》的建議,利奧波德用這種新的樹皮進行治療,并很快痊愈了。然而一個月后,他再次發起燒來。利奧波德沒有再服一劑這種效果拔群的藥粉,反而“十分生氣……命令他的醫生寫一本書來攻擊這個藥方,并警示其危險性”。其他醫生也加入進來,他們的成見讓他們沒能認識到這種藥物救命的療效。1655年,黑死病襲擊羅馬,這種完全不同的疾病也會讓患者發燒,但當他們接受耶穌會士藥粉的治療后,卻絲毫沒有好轉。這種樹皮也因此失寵了。

英國東南部的濕地和羅馬平原上的一樣危險致命。傳播英國瘧疾的是黑小按蚊(Anopheles atroparvus)。地區記錄顯示,它們的手下收獲了大量亡魂。濕地地區在數百年間的死亡率一直高于出生率——要不是持續有移民遷入,恐怕整個社群都要滑進他們濕答答的墳墓中去。舉國上下都需要一種治療瘧疾的有效方法,但耶穌會士藥粉作為天主教的一項發明,很難在新教國家得到信任。

但有一個人對天主教、正統觀念或創新都不存芥蒂,他就是坎奈姆·狄戈比(Kenelm Digby)??材文返囊簧衫寺?、劫掠、政治與科學交織??材文贰さ腋瓯仍?7世紀40年代初逃離英國,整個英國內戰期間均在外躲避,直到1655年才回國。他帶回了這樣的消息:“有一種樹皮能確保治好所有間歇性的發燒。它產自秘魯,西班牙人稱這種樹為基納—基納(kina-kina)?!保P于這種樹皮到底來自哪種樹,一直是筆糊涂賬。當時的報告將秘魯香脂樹和產生奎寧的金雞納屬樹木混為一談,更混亂的是,金雞納屬中還有很多不同的種類,而有些所含的關鍵藥物成分實在太少,不堪使用。)

3年后,即1658年,英國報紙開始登載使用金雞納樹,即狄戈比所說的基納—基納進行治療的廣告。一份倫敦出版的周報刊登了一則公告:“被稱為‘耶穌會士藥粉’的神奇藥物可以在……安特衛普商人詹姆斯·湯普森先生的住處或書商約翰·克魯克先生那里獲取,隨附使用指南一份?!?/p>

盡管公眾對這種藥粉的興趣高漲,甚至皇家醫學院的校長對此也表示了支持,但沒有人能真正搞清楚其成分。有一年,一位倫敦高級市政官服用了這種藥粉,他死了。在一個什么事都要怪到天主教頭上的國家里,這種從耶穌會傳入的藥粉便被懷疑是謀殺工具。當奧利弗·克倫威爾(Oliver Cromwell)在同年9月患上瘧疾時,他拒絕觸碰被天主教玷污的藥粉,而求助于自己的醫生,他們則用放血和藥物加快了他走向墳墓的步伐。

羅伯特·塔爾博爾(Robert Talbor)在劍橋郡的沼澤地區長大。他在那里讀了幾年大學,但還沒拿到學位就在1668年離開了學校,并選擇在埃塞克斯定居下來。他說這一地區的沿海沼澤吸引了他,而這正是其他人唯恐避之不及的原因?!拔以诤0陡浇?,”塔爾博爾解釋道,“就是在瘧疾流行的地方?!?/p>

4年后,他對自己的研究有了充分信心,便發表了研究結果。和今天一樣,發表文章在當時也是醫生獲得聲望并吸引顧客的上好路徑。塔爾博爾警告人們遠離耶穌會士藥粉,“因為我見過服藥后產生的極其危險的反應”。他承認在懂行的人手里,“這種藥粉并非一無是處”,但他有更好的藥物,還沒那么受到羅馬的玷污。

魯道夫·西格爾(Rudolph Siegel)是20世紀的一位醫藥史學家,專門研究蓋倫及其學說。他買到一本勒克萊爾(Leclerc)1702年所寫的《醫學史》(Histoire de la médecine),部分揭示了塔爾博爾所做工作的早期歷史。這本書的空白底頁上潦草地寫著“金雞納樹是如何在全歐洲最終得到認可”的一手記錄。西格爾和他的同事沒法確定作者的名字,但能肯定他是位法國貴族。1672—1678年,法國與荷蘭正處于交戰狀態,而1672年之后的兩年間,英國也加入了法國一方的陣營。那時,這位不知名的法國貴族正在英國休養康復?!拔以诜鹛m德斯得了伴有間歇性發燒的重病,那年整個軍隊幾乎都染上了這種病。這時一位照看軍營的婦人帶了個窮人來見我,他治好了我的幾個仆人?!边@個人就是羅伯特·塔爾博爾,盡管他外表窮困潦倒,卻以滿滿的自信讓這位法國軍官吞下了他所提供的藥物,“一種泡在白葡萄酒里的藥粉”。它很有效。

我可以開始每周參加查理二世國王的朝會,而他正要通過水路去往希爾內斯港,那里是全英國熱癥最肆虐的地方。我將這個情況告訴了我的小醫生,他不但允許我前往那里,還允許我游泳自娛,如果我樂意的話,甚至可以縱欲一把。當我登上船時,就沒法不把這個故事原原本本講給全世界最好奇的國王、帝國最偉大的保護者。

奎寧分子模型

“這種藥的效果只有國王才配消受”

據稱查理二世對科學很感興趣,也十分支持,這個說法很準確。他復辟后不過幾個月,倫敦皇家自然知識促進學會(Society of London for the Improvement of Natural Knowledge)就于1660年11月28日創立。它也被稱為皇家學會,并得到君王的支持,在1662年獲得了由他頒發的許可證。學會與教條傳承下來的知識的廣泛影響進行斗爭,并尋求探索世界的新方式。知識不再專屬于具有顯赫身份與崇高聲望的人,而屬于所有掌握了尋找方法的人,這就是弗朗西斯·培根的“實驗”哲學。學會的座右銘是“Nullius in Verba”,也許可以粗略地譯為“勿信人言”。無論一位老師多么資深、多么受人尊敬,都不能把他的話當成教條全盤接受。如果是必須遵守的結論,皇家學會的成員希望它們來自描述清晰、可重復的實驗,而不是專家的一句話。就像塔爾博爾那樣,皇家學會對奎寧很感興趣,并對它進行了實驗。盡管有培根的大力推動,學會的宏旨——真理須由嚴格的實驗揭示——仍然顯得比較前衛。

塔爾博爾對藥方秘而不宣。他寫道,藥方中含有“四種植物組成的制劑”,兩種來自海外,兩種是國內所產。查理二世聽說了這種藥物的效力,便要求與塔爾博爾會面。據這位法國貴族說,查理二世還親自組織了相關實驗。他讓御醫去分析塔爾博爾的藥方,看看是其中的哪些成分具有如此強大的藥效。當他們證明無法做到這點時,國王“給了(塔爾博爾)一份300磅的津貼以及騎士爵位,并封他為自己的私人醫生”,條件是讓塔爾博爾向國王透露他所用的藥材,而作為回報,國王要在塔爾博爾活著時保守秘密。結果這個秘方實際上就是耶穌會士樹皮,只是換了個時新的包裝。(其他幾種“植物”分別是玫瑰葉、檸檬汁和混合了所有原料的葡萄酒。)查理二世用塔爾博爾的成功來嘲笑他的御醫們。自從那位倫敦市政官死于耶穌會士樹皮之后,他們就“明確禁止使用……金雞納樹,將其視為無用且危險的藥物”。隨后在1679年,查理二世在溫莎宮居住期間染上了瘧疾,他篤信只有耶穌會士樹皮才能救自己的命,便要求服用此藥。圣意得到遵從之后,他很快痊愈了?!皬倪@件事后,國王……有意給了洛厄醫生(Dr.Lower)一個難堪,問他以前對(自己)那么有害的東西,現在怎么會有這樣的奇效?!?/p>

洛厄醫生尷尬地答道:“這種藥的效果只有國王才配消受?!睂τ诨始矣t來說,這已經是最接近于承認錯誤的說法了。

也有文獻認為與塔爾博爾達成交易的是路易十四(Louis XIV),他用津貼和保守秘密換取在塔爾博爾死后為全人類的利益而公布藥方的權利。確鑿無誤的是,1681年塔爾博爾一死,路易的御用醫生便以法文出版了《英國藥方或稱塔爾博爾醫治瘧疾與發燒的神奇秘方》(The English Remedy or Talbor’s Wonderful Secret for Curing of Agues and Fevers)。不過,介紹塔爾博爾與查理二世認識的那位法國貴族卻留下了他們這筆交易的一手記錄。

無論這些略有沖突的細節真相如何,有兩件事是確定的。一是耶穌會士樹皮作為一種有效的療法慢慢得到認可——不過它的流行程度始終沒能超過或替代放血療法,即便它是種獨一無二的具有治愈能力的治療方法。(甚至到19世紀中期,放血、嘔吐和瀉藥加上“不限量的咖啡與威士忌……都還是治療瘧疾的方法,尤其受到美國拓荒者的偏愛”。)二是世界在沿著新的道路變化,好奇心與實證主義正在獲得尊重。

金雞納樹——耶穌會士樹皮——并不能代表傳統療法的偉大智慧。南美洲原住民最初是如何使用它的,現在已難以了解,但肯定不是用于瘧疾。在歐洲人到達并在無意中帶來瘧疾之前,南美洲根本沒有這種疾病。

在瘧疾傳入之前,南美洲人所發現的似乎是某些樹皮的退燒作用。從他們使用樹皮來緩解癥狀與病痛的角度來看,這種用法當得上“藥物”二字。然而發燒并不是一種疾病,它只是人體對感染的部分反應,是對疾病的一種抵御機制。即使是非常簡單的生物,也對溫度有著敏銳的感知。當我們受到感染時,身體會故意提高核心溫度,這讓我們感到不舒服、難受,甚至說胡話、神志不清,但也讓入侵的感染性微生物舉步維艱。當核心體溫升高時,我們會很難受,但在我們體內繁衍的細菌會更加難受。

換句話說,給成人退燒可能會帶來兩種效果:它能讓你覺得舒服些;但由于身體停止抵抗感染,這實際上會讓你病得更重。消除發燒就像閉著眼睛投入戰斗一樣,可能會讓人沒那么痛苦,但卻并不一定更加安全。

被奎寧治愈的瘧疾

金雞納樹在治療瘧疾時發揮的作用與此不同。南美洲人和歐洲人最初使用它是因為他們覺得這能退燒——這確實沒錯,但它同時也能直接殺死導致瘧疾的瘧原蟲。熱度消退一部分是因為藥物的退燒作用,但同時也是由于引起發燒的微生物被殺死了。

1809年7月30日,英國人在低地國家登陸,即今天的荷蘭。這支約4萬人的部隊是他們與拿破侖法國長期戰爭中組織起來的最大規模的部隊。他們的目標是摧毀法國的一支主力艦隊(其實已經轉移到了其他地方),并支援奧地利人(其實已經被打?。?。

這些英國人占領了一個遍布沼澤的小島瓦爾赫倫(Walcheren)。他們在島上停留了四個半月,其間有4000多人死亡,其中只有100多人是死在戰斗中,其余都是死于發燒性疾病。瘧疾是主要病因,可能還伴有斑疹傷寒。英國人在12月撤軍,但直到一年多后,仍有12000名士兵還沒痊愈。

部隊顯然很需要耶穌會士樹皮,但要獲取它卻沒那么容易。金雞納樹生長在安第斯山脈人跡罕至的區域,海拔高達幾千米,一側有亞馬孫河護衛,另一側則是熱帶雨林。此外,這種樹的顏色、樹形、個頭差異很大,還很容易互相雜交,以至于采伐者對它的認識總是前后不一。

人們既然無法自己制造奎寧,就只有繼續努力獲取這種樹木。歐洲人原本就在嘗試將金雞納樹種子從南美引入自己境內栽培,而從1829年開始,他們又增加了盜走整棵樹木的計劃。納撒尼爾·沃德(Nathaniel Ward)是英國倫敦的一位家庭醫生,他起初想設計一個更好的孵化蝴蝶的裝置,卻在無意中發現了在密閉箱子里保存活體植物的方法。沃德箱令長途運輸更加便利,使異國花卉的進口成為可能,也幫助將珍貴的茶樹成功地從中國走私出境。但事實證明,引種金雞納樹要更加困難。自從19世紀50年代末起,人們就在反復努力,理查德·斯普魯斯(Richard Spruce)、克萊門茨·馬卡姆(Clements Markham)、查爾斯·萊杰(Charles Ledger)等英國探險家組織了多次考察,尋找、運輸與移種金雞納樹的種子和幼苗。

成功只是來得比較慢。當19世紀結束時,金雞納樹的跨國栽培已經開展得如火如荼,但早期的種植結果仍喜憂參半。最初的海外種植是在荷蘭殖民地爪哇島、英國殖民地印度以及當時的錫蘭開展。直到20世紀,這些努力,再加上南美洲自然資源的過度開發,才導致奎寧大部分來自人工種植。

醫學界認識到奎寧能有效治療瘧疾,主要還是憑借運氣。其療效如此顯著,哪怕是偶然觀察也足以注意到它。這表明,雖然醫生的治療比過去更有效,但他們并沒能更好地理解持續提升治療水平的方法。而這種方法正是缺失的一環。

本文摘錄自《藥物簡史:鴉片、奎寧、阿司匹林與我們的抗病故事》,[英]德勞因·伯奇(Druin Burch)著,梁余音 譯,中信出版集團·見識城邦,2019年5月。

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